Just fold it !

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sciences collaboratives, sciences de la vie

Adapté de ma  participation à LyonScience 2015. 

Cela fait déjà plusieurs années que l’on peut plier soi-même ses protéines.
Oui, oui, vous avez bien lu. En 2008, un jeu sérieux et gratuit, nommé Foldit, a été mis en ligne par une équipe de recherche de l’Université de Washington. Ce jeu permet à tout un chacun de plier des protéines.
Grâce à Foldit, tu peux aider à déterminer la forme en trois dimensions des protéines, tu peux concevoir de nouvelles protéines qui vont combattre les méchants virus, et tu peux même découvrir des stratégies de pliage encore plus efficaces que les plus efficaces stratégies calculées par les ordinateurs.
Bref, tu peux sauver le monde.

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Les protéines sont partout, dans toutes les cellules de notre corps. Nous avons des trillions de cellules dans notre corps, composant nos muscles, notre système immunitaire, notre sang… Dans chacune de ces cellules, on y trouve des protéines, « des ouvrières », qui assimilent la nourriture, communiquent des ordres aux muscles, et transportent les nutriments dans nos vaisseaux.
Il existe donc tout un tas de protéines différentes, mais leur particularité réside dans le fait qu’elles sont faites d’une chaine d’acides aminés qui sont de petites molécules composées de carbone, nitrogène, hydrogène, oxygène et plus rarement sulfure. On trouve une vingtaine de ces petites molécules dans la nature, selon la composition de l’élément R, et c’est la combinaison des différents acides aminés entre eux qui forment la variété des protéines et la variété de leurs fonctions.

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Si la composition des protéines en acides aminés est relativement facile à déterminer en lisant le code génétique grâce aux techniques de séquençage, il est beaucoup plus difficile de savoir comment la protéine se replie en trois dimensions.

Le repliement tridimensionnel d’une protéine est un sujet de recherche passionnant.
En effet, prenez ce virus de la grippe, H1N1.

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Déjà, il est petit, 100 nanomètres de diamètre. Si petit qu’on ne peut le voir que difficilement, au travers de techniques complexes et limitées.
A la surface de ce virus, on trouve une protéine, dessinée en bleue ici, qui s’appelle l’hémagglutinine. Cette protéine « s’accroche » à une cellule cible. Et en s’accrochant elle change de forme, de structure. C’est ce changement de structure qui enclenche le signal de l’attaque, et permet à l’ADN du virus d’entrer dans la cellule cible, nos cellules en l’occurrence.
Donc, la forme 3D et les changements de forme 3D déterminent en grande partie l’activité que va avoir la protéine. Parce que cela modifie la proximité de différents groupes chimiques, et donc les effets physico-chimiques possibles.

Nous connaissons les règles générales de repliement : les protéines cherchent à former une forme compacte, tout en enveloppant certains acides aminés – hydrophobes – et en exposant d’autres hydrophiles. D’autres interactions sont aussi à prendre en compte, comme les effets électrostatiques, l’acidité, les liens avec le solvant (en général l’eau) ou encore la température.
En bref, la protéine va chercher à adopter une forme stable qui sera un compromis entre les différentes forces qui la tiraillent. Et l’on va chercher à calculer par ordinateur ces différentes forces pour chaque position que la protéine peut prendre afin de sélectionner la position la plus stable.

Mais étant donné la taille des protéines, les plus petites étant composées d’une centaine d’acides aminés et la plus grande en comportant environ 27.000, les possibilités de formes sont si nombreuses que même les ordinateurs ont du mal à toutes les explorer.
Alors, il faut déployer des méthodes complexes de calcul, d’optimisation, d’exploration de l’espace, d’approximation, et de statistiques pour résoudre tout cela.
Ou faire appel au formidable pouvoir de résolution des joueurs humains ! C’est le principe de FoldIt.

Lorsque l’on commence à jouer, on suit une série de tutoriaux qui apprennent à manipuler les protéines. Un score est visible en haut de l’écran, correspondant au niveau d’énergie de la structure affichée. Le but est de bouger les différents éléments de la protéine entre eux afin de maximiser ce score.

Foldit_1304184551Une fois les tutoriaux passés, on peut alors s’attaquer à des puzzles plus complexes.
En utilisant le pouvoir de résolution et l’intuition des humains plutôt que celui des ordinateurs, les concepteurs de Fold It espèrent mieux prédire la structure des protéines. Et bingo !
En 2011, des joueurs ont permis de découvrir la structure 3D d’une enzyme, la protéase rétroviral du virus M-PMV (pour Mason-Pfizer monkey virus), un problème non résolu depuis plus de 10 ans. Ils ont inauguré par la même occasion la première publication scientifique coécrite par des « gamers ».

L’enzyme en question est particulièrement importante car elle est la cause du sida chez le singe, et sa structure est très proche de l’enzyme équivalent trouvée chez l’homme. Maintenant qu’ils connaissent mieux la structure, les chercheurs vont pouvoir mieux comprendre son fonctionnement et chercher des molécules ou protéines capables d’empêcher son activité infectieuse.

Foldit permet aussi de « jouer » avec les protéines. Un peu comme on joue à la poupée. On la déshabille, un pantalon à la place d’une robe et voilà, Barbie peut aller courir plus facilement. Avec les protéines c’est pareil, on peut s’amuser à changer les acides aminés et voir quels effets cela a sur leurs activités.
C’est intéressant si on veut optimiser la structure d’une molécule pour qu’elle interagisse plus et mieux avec une protéine. Et c’est particulièrement motivant lorsqu’on cherche à concevoir des médicaments comme les chercheurs-développeurs derrière FoldIt.

Ainsi, jouer à Foldit permet d’apprendre des notions de biologie structurale, de découvrir des formes de protéines et de concevoir des nouveaux médicaments ou thérapies.

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Mais ce n’est pas tout. Tout en jouant, tes données de jeux, la stratégie que tu emploies, les choix et les essais que tu entreprends, tout cela sera enregistré et analysé dans le but de repérer des stratégies efficaces qui pourraient être ensuite « apprises » aux ordinateurs.
Bien sûr, tout ceci est à l’état de l’expérience.
Lorsqu’ils sont entrés dans la danse, les chercheurs de FoldIt ne savaient pas si les hommes pourraient trouver des structures jusque là irrésolues, comme ils ne savent pas si les joueurs humains auront des stratégies de jeu plus efficaces que les ordinateurs.
Foldit est donc un laboratoire ouvert à tous, un endroit convivial où tout le monde peut s’amuser en faisant progresser la recherche et grâce auquel les chercheurs peuvent expérimenter des méthodes de calcul différentes (le crowdsourcing comme on dit chez les voisins) tout en transmettant un intérêt pour la biologie structurale.

Une expérience passionnante, intrigante, innovante, que je vous encourage à découvrir ici.

Le Labo derrière tout cela : The Baker Laboratory
Article des gamers : Firas Khatib, Frank DiMaio, Foldit Contenders Group, Foldit Void Crushers Group, Seth Cooper, Maciej Kazmierczyk, Miroslaw Gilski, Szymon Krzywda, Helena Zabranska, Iva Pichova, James Thompson, Mariusz Jaskolski, David Baker (2011). Crystal structure of a monomeric retroviral protease solved by protein folding game players. Nature Structural and Molecular Biology 18, 1175-1177, 2011. [PDF]

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